Il grande trittico raffigura una Sacra Conversazione, un’iconografia alquanto diffusa nel Rinascimento che raffigura la Madonna col Bambino al centro attorniata da angeli e santi. L’impostazione schematica della scena e le pose statiche dei personaggi conferiscono un tono solenne alla rappresentazione. Il trono marmoreo su cui è assisa la Vergine è di tipo rinascimentale e nel basamento poligonale, fra racemi vegetali scolpiti, è presente, al centro, l’iscrizione “AVE GRATIA”, una libera citazione delle parole pronunciate dall’Arcangelo Gabriele al momento dell’Annunciazione (Lc 1,28). Gesù, in braccio a sua madre, con aria seria benedice con la mano destra, mentre nella sinistra tiene un cardellino, riferimento tradizionale alla sua futura Passione: secondo una leggenda cristiana, infatti, la parte rossa del piumaggio di tale uccello sarebbe collegata a un suo tentativo di rimuovere col becco la corona di spine durante la Crocifissione, macchiandosi indelebilmente col sacro sangue. Al destino di Cristo e dell’umanità allude anche il frutto posto ai piedi della Vergine: un melograno, simbolo di Resurrezione. Ai lati del trono due angeli reggono vasi ricolmi di fiori, anch’essi ricchi di rimandi alle virtù della Vergine Maria. I santi nei pannelli laterali sono facilmente riconoscibili grazie ai loro attributi canonici. Da sinistra a destra, troviamo infatti: San Domenico con in mano un giglio, Sant’Andrea apostolo reggente la croce del martirio, San Giovanni Evangelista affiancato dall’aquila del Tetramorfo e con in mano un cartiglio che riporta l’incipit in latino del suo Vangelo, infine San Tommaso d’Aquino, grande teologo domenicano che, raffigurato con un sole raggiante sul petto, mostra all’osservatore l’incipit della sua opera Summa contra Gentiles, una citazione dal libro dei Proverbi (Prov. 8-7). Dietro le figure si apre un arioso paesaggio connotato da dolci colline alberate.
La pala venne commissionata nel giugno del 1483 a Biagio d’Antonio dall’ordine domenicano per l’altare maggiore della chiesa faentina di Sant’Andrea in Vineis. Tale edificio venne rinnovato nel 1595: dopo tale data la pala, forse non soddisfacente più il gusto del tempo, venne trasferita nella chiesa periferica dedicata ai Santi Andrea e Giovanni Battista a Pergola, vicino a Faenza.
Il formato del trittico era certamente una scelta antiquata nel tardo Quattrocento e quasi certamente fu una richiesta esplicita della severa committenza domenicana. Biagio, pittore pienamente rinascimentale, riuscì comunque a dare unità spaziale ai tre scomparti, usando lo stesso cielo azzurro come sfondo. Stilisticamente le figure paludate e solenni appaiono vicine a quelle che popolano le affollate scene affrescate da Domenico Ghirlandaio, al cui fianco Biagio d’Antonio lavorò tra il 1481 e 1482 sui ponteggi della Cappella Sistina. I dettagli naturalistici, come i vasi di fiori sorretti dagli angeli o il prato fiorito in primo piano, mostrano l’attenzione del pittore per l’arte fiamminga: non si deve dimenticare che in quegli stessi anni a Firenze Biagio d’Antonio poteva ammirare diversi dipinti di autori nordici, come il trittico Portinari di Hugo van Der Goes, giunto in città proprio nel 1483. La cornice attuale è frutto di un intervento ottocentesco.
Nei secoli presso gli eruditi faentini si era totalmente persa la memoria della paternità della Pala di Pergola. La sua prima menzione negli studi risale al 1881, quando Federico Argnani, primo direttore della Pinacoteca, la attribuì a Giovanni Battista Utili, un pittore faentino del Quattrocento. Tale equivoco perdurò nella critica per diversi decenni, con alcune eccezioni: per De Francovich (1925-1926) essa era un’opera di Benedetto Ghirlandaio da datarsi al 1492-1493. Fu Carlo Grigioni (1935), dopo un’attenta analisi di documenti d’archivio faentini, il primo a proporre come autore della pala il nome di Biagio d’Antonio. La sua ipotesi verrà confermata dagli studi di Ennio Golfieri (1947) che pubblicò i documenti di commissione dell’opera.